癫痫常识（六十九）

 

 

206. 怎样认识难治性癫痫？

一、难治性癫痫的概念
　　20世纪70-80年代，一些研究认为癫痫是一种严重的疾病，难以治愈。近年来的研究却认为，癫痫是一种预后良好的疾病。国内流行病学调查发现，约1/3病人不通过任何治疗可以自行缓解。国外对已诊断的癫痫病人进行长期随访，发现82%的病人临床发作应用现有手段可以取得长期控制，其中半数以上病人停药后，终生不再发病。表明癫痫是一种具有良好转归的疾病。但是，临床上仍有约1/5-1/4的病人的发作通过现有手段难以获得满意的缓解，称其为难治性癫痫。以前文献中有称为“耐药性癫痫”“顽固性癫痫”“慢性癫痫”“治疗困难性癫痫”等。
　　难治性癫痫含义很不统一；Tualjensen （1986）提出“发作持续多年，用多种药物合理治疗，在最大耐受量下，仍有发作者”；Bwala（1990）提出“尽管使用大剂量抗癫痫药2-3年，仍没有缓解而持续发作者”；国内吴逊、沈昆烈教授等.0（1998）提出“频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的抗癫痫药正规治疗，且药物的浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制，且影响日常生活者”等等。这些定义在不同的历史条件下都产生过重要的作用，对规范难治性癫痫的诊断，研究开发抗癫痫药有不可磨灭的作用。
　　但传统的定义有一定的局限性，存在一定缺陷：
　　1．未能包括特殊人群：
　　由于强调难治性癫痫的认定要在用药后数年，因此，新生儿、婴幼儿的难治性癫痫明显未包括在内。
　　2．未包括特殊类型：
　　有些癫痫尽管长期发作，多种药物治疗无效，但因为达不到规定的发作频率和治疗时间而排除在外。
　　3．不能适应癫痫学发展的需要：
　　近10年来，人们已经认识到有许多癫痫从发生时期就是难治性癫痫，如婴儿痉挛征、Lennox-Gastant 综合征、大田原综合征等，一旦确诊，就在用药前应该选用非常规药物或其他治疗措施。
　　近年来，各国学者对难治性癫痫的定义基本统一为 “癫痫群体中用传统的治疗方法不能控制其发作的癫痫，也即用目前抗癫痫药，在有效治疗期，合理用药不能终止其发作，或已被临床证实是难治性癫痫及癫痫综合征”。
二、难治性癫痫的发病机制
　　难治性癫痫的发病机制，归纳起来，大致有以下几点：
　　（一）耐药性
　　难治性癫痫最突出的特征，就是对有不同化学结构，不同作用方式的抗癫痫药有不同程度的耐药性。
　　难治性癫痫病人的耐药性可以分为3种
　　1．先天性耐药：
　　由于某种先天性因素，使病人在用药前就存在对抗癫痫药物的不敏感。
　　2．代谢性耐药性：
　　在反复应用某种抗癫痫药后，药物的代谢加快，能发挥作用的部分逐渐减少，从而出现疗效减低或消失（如卡马西平）。
　　3．功能性耐药：
　　指在长期治疗过程中，虽血药浓度在正常范围，药物的半衰期也无明显改变，但药物作用逐渐减弱或消失。
　　（二）神经网络及环路的重组
　　近年通过高清晰度的MRI检查，发现难治性癫痫病人部分有海马硬化和萎缩，手术切片也发现海马齿状回细胞有明显的伸入到分子层的苔藓纤维芽孢形成，并与附近的神经元形成异常的突触联系，这种异常结构将对癫痫的产生和扩布有着屏弊作用的齿壮核回，变成了癫痫放电的增益器，促成难治性癫痫的形成。
　　神经元移行形成的异位症，因为不能和皮层神经元建立正常功能所必须的突触联系，而与周围细胞形成神经环络，引起难治性癫痫。
　　（三）基因表达异常
　　随着现代生物化学和分子遗传学的发展，以往许多不被认识的遗传病“浮出水面”，权威的《孟德尔人类遗传学》65年出版时仅收录1000多个病种，在40年时间里截止05年8月，已经达到16200余种，其中80%的遗传病累及神经系统，癫痫是其中之一，特发现癫痫大部分与遗传有关。
　　近年的基因研究使人类对癫痫的研究进入了第三个黄金时代。通过10余年的研究，发现基因表达异常往往引起离子通道的异常、皮质发育异常、代谢异常及受体功能改变等，使神经元的兴奋性发生改变或降低癫痫的发作阈继而引起难治性癫痫。
三、难治性癫痫的组成
　　难治性癫痫并不是一种独立的疾病单元，它与普通癫痫一样，是一种有不同病因的临床综合征。
　　临床上常见的难治性癫痫主要由三部分组成
　　（一） 难治性癫痫综合征
　　癫痫综合征与普通癫痫不同，它有自己特殊的病因、发病机制、临床表现、治疗方法及不同的预后转归。
　　目前报道的癫痫综合征有130余种，列入89年分类表中有30多种，认为属于难治性癫痫综合征主要有：
　　婴儿痉挛症（West综合症）
　　婴儿早期癫痫性脑病（大田原综合征）
　　Lennox-Gastaut综合征
　　腊斯默森综合征
　　结节性硬化
　　婴儿期严重的阵挛性癫痫综合征
　　颞叶内侧癫痫综合征
　　（二） 特殊病因引起的症状性癫痫
　　症状性癫痫是难治性癫痫的一部分，目前报道的症状性难治性癫痫主要有：
　　皮质发育不良引起的癫痫
　　神经元移行障碍引起的癫痫
　　慢性肿瘤引起的癫痫
　　糖尿病性癫痫
　　白血病引起的癫痫
　　某些药物及中枢感染后引起的癫痫
　　（三） 特发性或隐源性癫痫发展成为难治性癫痫
　　普通癫痫在诊治过程中，由于诊断错误、发作分型错误、遗漏发作类型、诱发因素存在、选药不当、剂量选用错误、不恰当联合用药、药物的相互作用以及病人不尊嘱，经济拮据不规律用药等，使癫痫发作长期得不到控制，最后发展成难治性癫痫。

四、难治性癫痫的影响因素
　　（一） 发作类型
　　难治性癫痫与发作类型有关。典型失神和单纯大发作预后较好。大样本病例调查结果发现，复杂部分发作约40%成为难治性癫痫。婴儿痉挛症和Lennox-Gastant 综合征治疗往往困难，常遗留智力不全。
　　（二） 病变部位
　　研究发现，难治性癫痫相当部分起源于颞叶。近年报道手术治疗的难治性癫痫也主要在颞叶。
　　（三） 发作频率
　　Hanser(1990)等人对癫痫病人的长期预后进行过研究，发现首次发作后，发作次数越多，其缓解的可能性就越小。
　　（四） 起病年龄
　　儿童时间癫痫起病越早，成为难治性癫痫的可能性越大。新生儿开始的癫痫，约1/2预后差，约1/4死于发育畸形、感染等。婴儿早期癫痫性脑病，（大田原综合征）多在出生后前3个月发病，发病年龄早是大田原综合征的主要特征。婴儿痉挛症发病在1岁以内，Lennox-Gastant 综合征多在2-5岁内发病。
　　而在其他类型的癫痫中，首发年龄越大，成为难治性癫痫的可能性越大，尤其在超过60 岁以上的老年人往往对常用的抗癫痫药耐药。
　　（五） 癫痫状态与初期治疗效果
　　由于癫痫状态可引起脑部损伤和改变中枢神经系统的可塑性，因而有过癫痫状态，尤其在以癫痫状态为首先症状的癫痫病人，易成为难治性癫痫。
　　另外，初期高频发作，短期治疗效果不佳者，成为难治性癫痫的可能性大。
五、难治性癫痫的诊断
　　难治性癫痫的诊断从以下几方面入手
　　（一） 再次确认是否是癫痫：
　　再次详细询问病史，注意发作的异同和细节，避免误诊。掌握癫痫的共性（发作性、短暂性、刻板性、重复性）和不同类型癫痫发作特征，是认识和准确诊断癫痫的前提。
　　癫痫是发作性疾病，但发作性疾病并不一定是癫痫。注意与下列疾病鉴别：
　　1． 癔症
　　2． 抽动症
　　3． 心律失常，如Q-T间期延长等综合征
　　（二） 是否是医源性难治性癫痫
　　指由于医方措施不当或病人遵守医嘱差而引起的癫痫发作经久不能控制，常见有以下几种原因：
　　1． 发作分型错误，选药不当
　　发作类型判断错误，直接导致选药错误，发作当然难以控制。
　　（1）把复杂部分发作中意识障碍误认为“失神”发作
　　复杂部分发作有三种类型
　　a 意识障碍
　　b 意识障碍+自动症
　　c 意识障碍+运动症状
　　成人失神，几乎毫无例外的是复杂部分发作
　　失神发作不见于成人
　　婴儿痉挛症仅见于一岁以内儿童
　　大田原综合症绝大多数在新生儿和3个月以下起病
　　还有一种情况，复杂部分发作经抗癫痫药控制后其它发作停止，只留“失神”，此时就诊，
　　复杂部分发作误认为失神小发作，疗效肯定不好。
　　(2) 把复杂部分发作泛化出现的继发性GTCS误认为大发作..癫痫诊断中主要听家属讲述，但大部分家属仅观察到大发作抽动时的情景，刚起始时局部抽支没有观察到，这种发作类型判定错误导致选药不当，疗效不好。
　　下列情况多提示为复杂局限性癫痫
　　A．先兆：是癫痫发作出现意识丧失前的部分，患者对此保留某些记忆。
　　B．自动症：癫痫发作过程中或发作后意识模糊状态，出现一定程度上协调的、有适应性的无意识活动，并伴有遗忘。
　　自动症常见有7种类型：
　　⑴进食自动症：添唇、伸舌、咂咀、清喉、吞咽咀嚼，常伴流涎。
　　⑵模仿自动症：恐怖、惊喜、思索。
　　⑶手势自动症：擦脸、呶舌、持物。
　　⑷词语自动症：喃喃自语，背诵。
　　⑸行走自动症。
　　⑹假自主运动性自动症。
　　⑺性自动症。
　　C．EEG：痫性放电来自局部
　　局灶性痫样放电提示局灶性癫痫。
　　泛发性痫样放电提示全身性癫痫。
　　D．CT、MRI：局部病灶。
　　2． 未合理用药
　　是医源性难治性癫痫中重要原因。剂量过小，用药时间不足，不适当的联合用药，过频换药，毒副反应判断失误，都可引起治疗失败。因此，对久治不愈的病人，应全面复习其用药过程，避免因不当用药而引发难治性癫痫。
　　（1） 剂量不足
　　（2） 服药间隔过长：
　　服药时间应根据药物的半衰期，苯妥英钠、鲁米那半衰期长，用药稳定后可每日1—2次，
　　但卡马西平每日三次，丙戊酸钠3-4次。
　　（3）未及时调整剂量
　　卡马西平治疗3-4周后,半衰期降低一半,需增加剂量才能维持疗效,但临床上很少有人这样做,导致血药浓度降低而疗效不好。氯硝西泮用药半年后产生耐药性，应及时更换或停用。
　　（4）盲目的多药联用
　　癫痫治疗一个重要原则是尽量单药治疗。大部分患者用单药治疗后可取得疗效。
　　自小剂量开始，缓慢增长至最大程度的控制发作而无不良反应，或反应很轻的最低有效剂量。
　　常见许多患者服3种以上抗癫痫药，如一种药物使用足够剂量（血管浓度证实）和时间后仍无效可考虑换药。换药后有一定的重叠时间，待第二种药发挥作用，发作被控制后稳定一段时间试行将第一种药减量，若减量期间出现发作，可考虑联合用药。
　　以下情况可考虑联合用药：
　　a． 难治性癫痫试用多种单药治疗方案无效；
　　b． 患者有多种发作类型；
　　c． Lennox-Gnstant综合症等在逐一试用单药治疗无效时。
　　由于两种或多种抗癫痫药合用可使药效降低。如苯妥英钠、卡马西平、鲁米那等肝酶诱导剂，可促使其它药物在肝脏代谢而降低血药浓度，例如，服用苯妥英钠，可降低卡马西平、鲁米那血药浓度，丙戊酸钠可抑制肝酶作用，可提高鲁米那、朴痫酮、拉莫三嗪等血药浓度。
　　3.未遵医嘱
　　癫痫治疗中一个重要原则是坚持正规治疗。
　　发作控制，大发作3-4年后，小发作2-3年后方可考虑逐渐减量、停药，减量时间半年—1年。由于多种原因，病人或家属不恰当的减少药物剂量，频繁的更换就诊地点及医生，寻找灵丹妙药，频繁换药，减少服药次数，合用与癫痫药有作用的药物，从而使医生的努力功亏一匮。因而，在作出难治性癫痫的诊断之前，首先应排除因不遵医嘱而引起的医源性癫痫。
　　（三） 是难治性癫痫还是难治性癫痫综合症
　　癫痫综合症是有其特殊病因、病理，不同于一般癫痫的临床表现，预后、转归也有自身特点，选药上和处理原则上也和其它癫痫不同。把癫痫综合症当作一般癫痫处理，有可能导致难治性癫痫的形成。
　　如Lennox-Gnstant综合症首选药是丙戊酸钠和氯硝西泮，如仅看到病人有阵挛性发作表现，而选用卡马西平治疗，不仅达不到控制发作的目的，而且能使病人发作加重。
　　安定为治疗癫痫持续状态的首选药物，如将其用于Lennox-Gnstant综合症持续状态，也可加重发作。
　　因此，诊治中应认真区分是癫痫还是癫痫综合症。

 

 

 

 

 

 

（未完待续）