癫痫常识（101）

 

306. 抗癫痫药物对内分泌系统有何影响？
　　病人的性腺激素代谢加速时，可引起性激素，如睾酮、雌激素、孕激素、催乳素、黄体生成素等水平下降，对性欲及性功能产生轻微的暂时性影响。

　　抗癫痫药有抑制抗利尿激素释放的作用。抗癫痫药对内分泌有一定的影响。对内分泌系统产生影响的原因，并不是药物直接作用于内分泌器官，而是由于药物诱导的激素代谢加快引起的，如苯妥英钠等，都是较强的酶诱导剂，可以提高肝脏酶的活性，加快对药物或激素的代谢。

　　在肾上腺皮质激素代谢增快时，肾上腺可代偿性的分泌增加。一般情况下，不表现任何症状，只有在肾上腺皮质功能低下时，抗癫痫药才引起阿狄森综合征的一些表现。

　　对甲状腺激素也有影响。有报道苯妥英钠可使血中的三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)水平下降，但通常没有甲状腺功能低下的表现。

　　抗癫痫药对胰岛素也有影响，可抑制胰岛的分泌，升高血糖，使血脂的代谢紊乱，血中胆固醇及三酰甘油升高等。

　　少数病人长期服用丙戊酸钠或卡马西平，可引起食欲增加，体重增加。其机制尚不明。

　　总之，抗癫痫药通过对肝脏酶系统活性的诱导用，对内分泌系统有广泛的影响，但由于内分泌系统的自我调节作用，一般很少出现内分泌紊乱的表现，只有在机体有潜在内分泌疾病时，才出现相应的症状。

 

307. 加巴喷丁是种什么药？

Gabapentin是美国Warner-Lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市。加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。

药理作用

加巴喷丁抗惊厥作用的机制尚不明确，但动物试验提示，与其他上市的抗惊厥药物相似，加巴喷丁可抑制癫痫发作。小鼠和大鼠最大电休克试验、苯四唑癫痫发作试验以及其他动物试验（如遗传性癫痫模型等）结果提示，加巴喷丁具有抗癫痫作用，但这些癫痫模型与人体的相关性尚不清楚。

　　加巴喷丁在结构上与神经递质GABA相关，但不与GABA受体产生相互作用，它既不能代谢转化为GABA或GABA激动剂，也不是GABA摄取或降解的抑制剂。放射性配体结合试验发现，加巴喷丁浓度达到100μM时，对许多常见受体位点无亲和力，包括苯二氮受体、谷氨酸受体、NMDA受体、quisqualate受体、海人草酸受体、番木鳖碱-不敏感性或-敏感性的氨基乙酸受体、α1、α2或β受体、腺苷A1或A2受体、M或N受体、多巴胺D1或D2受体、H1受体、5-羟色胺S1或S2受体、阿片μ，δ或k受体、尼群地平或地尔硫标记的电压敏感钙通道位点、蛙毒素A　20-α-苯甲酸盐标记的电压敏感的钠通道位点。由于在评价药物对NMDA受体作用的几个常用试验所得出的结果是相反，故目前尚无任何关于加巴喷丁对NMDA受体作用的统一认识。

体外研究显示加巴喷丁在大鼠脑内的结合位点分布于新皮层和海马，其高亲和力的结合蛋白被证实为电压激活钙通道的辅助亚单位，相关功能尚未阐明。

适应症

该药主要用于难治的不全性癫痫。有报道，抗焦虑药加巴喷丁（gabapentin）和抗病毒药伐昔洛韦（valacyclovir）联用可减少急性带状疱疹后遗神经痛的危险.

 

308. 抗癫痫药物的正确使用与认知功能关系紧密？

随着国际癫痫治疗纲要的深入宣传, 在强调单药治疗原则的同时，还提倡关注癫痫患者的生活质量，这些观点已逐渐被临床医生所接受。但值得注意的一点是，抗癫痫药（ＡＥＤ）不是使用越多效果越好，这样不仅不能提高疗效，而且多药联合所带来的不良反应要比单药治疗大得多。癫痫治疗的最终目标不仅是控制发作，还要注意ＡＥＤ的安全性问题。目前临床实践中很重要的话题之一就是癫痫、ＡＥＤ和其对认知功能的影响。避免使用对认知功能影响较大的药物对改善患者长期预后有积极意义。
　　因脑结构病变、遗传因素、癫痫抽搐发作本身的影响、心理社会因素以及ＡＥＤ的不良反应，癫痫患者易发生认知功能缺陷。ＡＥＤ可能通过不同方式影响心理运动速度、警惕性、记忆力、注意力和情绪等认知功能。多数不良反应虽为轻、中度，但对比较脆弱易感的特定人群如儿童和老年人则更具有临床意义。
　　ＡＥＤ对儿童认知功能的影响
　　癫痫患儿的认知障碍和行为障碍患病率较高，关键是要及早发现这些问题，否则会妨碍儿童的神经发育和学习成绩，从而导致智商降低，这在发病早、发作形式多样、发作频繁和重症癫痫患儿中尤其明显，其中１１％患儿的智商随时间延长而显著降低。导致患儿智商降低的原因可能包括难治性癫痫、使用ＡＥＤ的种类较多以及药物毒性较高。
　　总体上，传统ＡＥＤ对儿童和成年人的不良反应相似。但苯巴比妥对儿童认知功能的不良影响最明显。对热惊厥患儿的研究表明，服用苯巴比妥的儿童可出现记忆力和注意力问题。另一研究显示，苯巴比妥治疗２年后，儿童的智商指标降低，即使停用，这种影响仍然可持续一段时间。一项双盲交叉研究显示，单次热惊厥患儿被随机分组采用苯巴比妥或丙戊酸钠治疗，苯巴比妥组患儿表现出行为障碍、活动亢进、多个神经精神测量指标的评分明显较差，而丙戊酸钠无此不良反应。
　　一线传统ＡＥＤ丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英对认知功能的不良反应相对较轻，其中丙戊酸钠对认知功能的不良反应最少。对新诊断为癫痫的学龄儿童进行了一项研究，患儿分别用丙戊酸钠或卡马西平治疗１２个月后，两组儿童的认知功能与对照组无显著差异。用类似方法比较丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英对儿童认知能力的影响，结果治疗６个月和１２个月后，丙戊酸钠和苯妥英组儿童的记忆力明显比用卡马西平的儿童好。另有一项研究显示，服用苯妥英期间的儿童智力和运动速度出现障碍，这种影响可持续到停药之后。
　　新一代ＡＥＤ中，拉莫三嗪对认知功能的影响较小；加巴喷丁对其的影响属于中等。但在发育延迟的１０岁以下儿童中，这两种药物可能会引起可逆性行为困难，表现为活动亢进、对抗行为，甚至攻击行为。使用氨己烯酸的儿童有９％～３０％出现行为障碍。
　　托吡酯是治疗癫痫的有效药物，但临床使用中发现部分患者出现记忆力下降、找词困难、注意力不集中等认知功能障碍２，引起患者、家长和医生的关注，为此，上海华山医院进行了比较研究，与传统ＡＥＤ相比，托吡酯单药治疗６个月后，传统ＡＥＤ组的平均智商得分为８９．６４±１１．３７，明显高于托吡酯组的８１．８３±１７．５１（ｐ＜０．０５）。
　　ＡＥＤ对老年人认知功能的影响
　　６５岁以上老年人的癫痫患病率约为１％～１．５％，由于其体内药代动力学和药效学特点变化很大，因此老年人使用ＡＥＤ特别容易发生认知功能方面的不良反应。目前已经明确苯巴比妥和苯二氮类对老年人的多种认知功能有不良影响，包括注意力、记忆力和反应速度等。其他一线传统ＡＥＤ如丙戊酸钠、卡马西平和苯妥英对认知功能的影响都不大，且程度相似。退伍军人管理局合作研究组的一项研究显示，新诊断的癫痫患者分别用卡马西平和丙戊酸钠治疗，结果两组患者的认知功能均无显著下降。丙戊酸钠水平高和低的老年患者认知功能也无差异。
　　托吡酯可引起认知问题。最近的多中心研究显示，在托吡酯治疗的患者中高达４１％的患者出现心理运动迟缓，并迫使 ５％～１１％的患者停药。与丙戊酸钠相比，托吡酯可引起明显的短期记忆力减退；加巴喷丁对心理运动速度和记忆力的影响较小，但大剂量可能会造成失眠。
　　儿童和老年癫痫患者的推荐用药
　　对儿童和老年癫痫患者，一些国际性癫痫治疗纲要建议，临床医生应尽量避免使用对认知功能影响较大的药物。根据现有资料，推荐患儿选用丙戊酸钠或拉莫三嗪，前者可用于１２岁以下患儿的单药治疗，后者仅作为辅助治疗。因为苯巴比妥和托吡酯易引起部分患者的认知功能障碍，如果使用，家长、医生和老师都必须注意对患儿进行认知功能影响的监测。对老年患者，最好能在用药前确定哪些患者易发生认知功能障碍，对于易发生的高危患者，要首选丙戊酸钠或拉莫三嗪。

 

 

 

 

（未完待续）