333.引起乙醇中毒及戒断中的癫痫发作有机制有哪些？

急、慢性酒精中毒已成为世界性的公害。在美国，成年酗酒者约占7%，青少年因酗酒发生不良行为者占19%，每年因酗酒与酒精滥用有关的死亡人数占死亡总人口的10%.由于酒精中毒可引起多种类型的癫痫发作，并日趋成为癫痫，尤其是老年性癫痫的一个重要病因。

一、乙醇性癫痫的发病率

目前有关乙醇与癫痫关系的观念来自1967年，Victor和Brausch对41例乙醇中毒和癫痫患者的分析，这些资料及以后的研究都强调在酒精中毒患者中不能解释的癫痫可能来自乙醇的戒断或慢性中毒。

乙醇引起的癫痫发病率尚未进行过详细的调查，Whitfield（1978）等人曾对1024例乙醇中毒而未用精神病药的的患者进行过研究，发现有20%出现癫痫发作，其中1%发生在乙醇戒断时，在对自愿者进行的研究中发现突然停用乙醇可以引起戒断综合征，出现戒断症状，而不是癫痫。

二、发病机制

由于缺乏适当的动物模型，人类对乙醇引起癫痫发作的机制并非完全清楚，但乙醇中毒可通过GABA及NMDA神经递质系统的相互作用影响膜的稳定性；对钙离子及钙电压依赖性离子通道的影响等多种机制引起癫痫发生。

（一）对神经递质的影响

乙醇可以影响许多神经递质系统的活动，动物实验发现乙醇的反复戒断可降低荷包牡丹碱和NMDA受体功能异常引起癫痫发作的阈值，多次戒断比单次戒断明显，降低GABAA受体作用和增加NMDA受体活性可加剧乙醇戒断的作用。提示乙醇对神经递质系统性影响最重要的GABA能和谷氨酸NMDA系统。

乙醇的主要作用就是通过GABAA受体增强GABA能系统的抑制作用，这种抑制作用并不是发生在所有脑区，也不是同一脑区的所有神经元，即使是同一细胞，对于不同GABA受体位点的影响也不完全相同，这种选择性作用可能与苯二氮卓类亚基有关，长期应用乙醇可引起对其的耐受性，降低GABA受体的敏感性和表达，这种作用的降低可以改变所选择的脑区这些亚基的表达，在突然停用乙醇后神经递质的传递性将增强，NMDA基因的表达上调和其他分子机制的改变引起脑部兴奋性增高诱导癫痫发作。

口服甘氨酸及多胺受体拮抗剂可阻止乙醇戒断引起的癫痫发作，提示乙醇性癫痫的发生还与神经系统兴奋性氨基酸代谢有关，以后的研究证实乙醇可抑制调节突触后谷氨酸兴奋作用的NMDA受体，对乙醇的耐受可上调NMDA受体的表达，突然停药后可引起高兴奋状态造成癫痫。鉴于乙醇可特异性抑制谷氨酸NMDA受体，引起NMDA受体功能代偿性上调使谷氨酸对乙醇戒断的敏感性增加，因而公认这种机制可能是戒断性癫痫发作的主要机制。

乙醇与腺苷的相互作用可能是乙醇引起癫痫发作的另一个重要原因，反复的异常戒断可使将来的戒断症状明显加重，这种现象类似动物的点燃。腺苷作为癫痫发作的抑制性调质与乙醇的相互作用可改变神经元的兴奋性，已有实验发现单次或反复的乙醇戒断可引起腺苷A1受体表达的密度增加，在单次停用乙醇8小时后，皮质的这种受体表达密度增加35%，多次停用后腺苷4受体表达的密度增加56%，表明在乙醇戒断中这种腺苷受体有选择性上调，上调的程度与戒断的次数正相关，提示这种上调可能是对痫性活动增加的一种补偿机制。

（二）降低血钙

乙醇能引起血钙的降低导致癫痫发作。虽然这种低血钙经常存在，但仍易被临床所忽视，Kayath（1999）曾对78例患者进行过血钙浓度的测定，发现乙醇中毒引起癫痫发作的患者血钙浓度明显低于非乙醇中毒性惊厥和乙醇中毒无癫痫发作的患者，提示血钙浓度的降低可能是这类癫痫发作的重要原因，因而作者认为对乙醇中毒引起的癫痫发作者进行血钙浓度的测定是必要的。

（三）血管源性

乙醇能引起多种脑血管病，北欧一些国家的文献报道在中老年脑卒中患者中，因酗酒导致急性脑血管疾病的患者数是同龄对照组的4-5倍。我国近年来的大宗临床病例分析结果显示，急性酒精中毒是导致青壮年脑血管病的高危因素。酗酒者血小板数量增多，血液粘稠度增加，纤维蛋白质溶解活性降低，导致血液的高凝状态，如短时间内摄入大量酒精，可通过对血液动力学的影响下，出现血管痉挛，使脑血流量明显减少，可出现腔隙状态，骨质疏松或多发性脑梗塞病灶；有部分患者在大量饮酒后，因血压急剧增高，出现脑实质内出血或蛛网膜下腔出血。这些脑血管病变可通过血液的直接刺激、降低癫痫发作的阈值、血液的异常分流等多种机制引起癫痫的发生。

（四）其他

乙醇对神经元膜非特异性的液化作用（nonspecific  fluidizin  action）可引起乙醇中毒性癫痫发作，对海马的兴奋性可引起更加持久的损伤，导致慢性癫痫的发生。

三、乙醇性癫痫发作的神经环路

由于乙醇引起的癫痫发作能被声音刺激所增强，因而其产生类似呲齿类动物的声源性癫痫。这种类型的癫痫发作所需神经网络包括脑干结构，尤其是脑桥网状结构，导水管附近灰质，黑质等，这些神经元中GABA介导的抑制作用减弱可能是乙醇引起癫痫的最初机制。

下丘脑与这种听源性癫痫的发生明显有关，下丘脑的活动可抑制这种发作，表明下丘脑对抑制这种听源性癫痫的发生有重要作用。但下丘脑并没有直接的纤维与运动通路相连，由于丘脑外侧核接受来自下丘广泛区域的纤维投射，并有纤维投射到多个主要运动连接核，解剖学和电生理的刺激检查都表明伴有癫痫发作的异常中毒者外侧核有损伤，因而丘脑可能参与了这种乙醇性癫痫的发生。